Interferon gamma là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Interferon gamma

Interferon gamma (IFN-γ) là một cytokine thuộc nhóm interferon type II, có vai trò trung tâm trong điều hòa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Không giống như interferon type I (IFN-α, IFN-β), IFN-γ được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào miễn dịch đã được hoạt hóa, như tế bào T CD4+, tế bào T CD8+ và tế bào giết tự nhiên (NK). Nó là thành phần quan trọng trong phản ứng miễn dịch tế bào, đặc biệt trong việc kiểm soát nhiễm khuẩn nội bào và virus.

IFN-γ được mã hóa bởi gen IFNG trên nhiễm sắc thể 12q15 ở người. Phân tử này tồn tại dưới dạng homodimer với hai chuỗi polypeptit giống nhau, mỗi chuỗi dài khoảng 143 acid amin. Sau khi được tiết ra, IFN-γ gắn với thụ thể IFNGR1 và IFNGR2 trên màng tế bào đích để kích hoạt các tín hiệu truyền dẫn nội bào.

IFN-γ có các đặc tính sinh học quan trọng bao gồm: kháng virus, điều hòa biểu hiện gen, tăng trình diện kháng nguyên thông qua MHC class I và class II, hoạt hóa đại thực bào và ức chế sự tăng sinh của tế bào mục tiêu. Ngoài ra, nó cũng có tác động đến quá trình viêm và đóng vai trò trong các bệnh tự miễn và miễn dịch ung thư.

Cơ chế sinh học và tín hiệu

Khi IFN-γ gắn với phức hợp thụ thể IFNGR (gồm hai chuỗi IFNGR1 và IFNGR2), tín hiệu được truyền vào trong tế bào thông qua hệ thống kinase Janus (JAK1 và JAK2). Hai kinase này phosphoryl hóa protein STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1), làm cho STAT1 dimer hóa và di chuyển vào nhân tế bào.

Tại nhân, STAT1 liên kết với các yếu tố điều hòa gen, từ đó kích hoạt biểu hiện của các gen đáp ứng IFN-γ. Các gen này bao gồm các gen mã hóa protein kháng virus, enzyme chống oxy hóa, các thành phần của hệ thống trình diện kháng nguyên, và các phân tử kết dính tế bào. Quá trình này diễn ra nhanh chóng và có thể được điều tiết bởi các yếu tố như SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling).

Dưới đây là sơ lược các bước truyền tín hiệu của IFN-γ:

• IFN-γ gắn với thụ thể IFNGR1/2
• Hoạt hóa JAK1 và JAK2
• Phosphoryl hóa và dimer hóa STAT1
• Di chuyển STAT1 vào nhân tế bào
• Kích hoạt biểu hiện gen phụ thuộc IFN-γ

Thông tin chi tiết có thể tham khảo từ NCBI Bookshelf - Interferon-Gamma Signaling Pathway.

Vai trò trong miễn dịch bẩm sinh và thích ứng

IFN-γ có vai trò quan trọng trong miễn dịch bẩm sinh, chủ yếu thông qua việc hoạt hóa các tế bào thực bào như đại thực bào và tế bào đuôi gai. Sau khi được hoạt hóa, đại thực bào tăng cường biểu hiện của các phân tử MHC và tạo ra các gốc oxy phản ứng (ROS), nitric oxide (NO), giúp tiêu diệt vi khuẩn nội bào như Mycobacterium tuberculosis.

Trong miễn dịch thích ứng, IFN-γ hỗ trợ quá trình biệt hóa của tế bào T CD4+ thành dòng Th1, một kiểu tế bào T chuyên sản xuất IFN-γ và đóng vai trò then chốt trong phản ứng miễn dịch tế bào. Nó cũng thúc đẩy hoạt động của tế bào T độc CD8+ và tế bào NK trong việc tiêu diệt tế bào nhiễm virus và tế bào ung thư.

Các tác động sinh học của IFN-γ trong hệ miễn dịch bao gồm:

Tác động kháng virus và kháng u

IFN-γ thể hiện khả năng ức chế virus thông qua việc cảm ứng các gen kháng virus như protein kinase R (PKR), 2'-5'-oligoadenylate synthetase (OAS) và Mx proteins. Những protein này làm gián đoạn sự nhân lên của virus bằng cách ức chế dịch mã, phân hủy RNA virus và ngăn chặn lắp ráp virion.

Ngoài ra, IFN-γ làm tăng biểu hiện của MHC class I và II, giúp hệ miễn dịch nhận diện tế bào nhiễm virus dễ dàng hơn. Nó cũng làm thay đổi biểu hiện gen của tế bào đích, từ đó ức chế quá trình nhân lên của virus và thúc đẩy quá trình apoptosis.

Trong ung thư học, IFN-γ có vai trò kích hoạt miễn dịch chống khối u. Nó thúc đẩy hoạt hóa các tế bào T độc và tế bào NK, đồng thời ức chế sự hình thành mạch máu trong mô u và cảm ứng tế bào ung thư đi vào chu trình chết theo chương trình. Tuy nhiên, mức độ hiệu quả phụ thuộc vào loại u và khả năng đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân.

Nghiên cứu chuyên sâu về IFN-γ và khả năng kháng u có thể xem tại Nature Reviews Immunology.

Ứng dụng lâm sàng và liệu pháp điều trị

Interferon gamma tái tổ hợp (IFN-γ1b) đã được phát triển và sử dụng trong điều trị một số bệnh hiếm gặp, đặc biệt là những rối loạn liên quan đến suy giảm chức năng miễn dịch bẩm sinh. Một trong những ứng dụng đầu tiên và được phê duyệt bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) là điều trị bệnh u hạt mạn tính (Chronic Granulomatous Disease - CGD). Trong bệnh này, khả năng diệt khuẩn của đại thực bào bị suy yếu, dẫn đến nhiễm trùng tái phát. IFN-γ giúp tăng sản xuất các gốc oxy phản ứng, hỗ trợ cải thiện chức năng miễn dịch.

Bên cạnh đó, IFN-γ1b cũng được sử dụng trong điều trị bệnh xơ hóa màng phổi liên quan đến nhiễm nấm Cryptococcus hoặc viêm màng não mạn tính do nấm. Một số thử nghiệm lâm sàng đã nghiên cứu vai trò của IFN-γ trong điều trị xơ phổi vô căn (idiopathic pulmonary fibrosis - IPF), tuy nhiên hiệu quả lâm sàng chưa nhất quán và vẫn đang được đánh giá thêm.

Một số nghiên cứu thử nghiệm vai trò tiềm năng của IFN-γ trong điều trị ung thư, đặc biệt là khi kết hợp với các liệu pháp miễn dịch khác như liệu pháp tế bào T (CAR-T) hoặc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (checkpoint inhibitors). Tuy nhiên, việc sử dụng IFN-γ trong ung thư đòi hỏi kiểm soát liều lượng chặt chẽ vì IFN-γ cũng có thể thúc đẩy viêm hệ thống và tăng độc tính nếu vượt ngưỡng an toàn.

IFN-γ và bệnh tự miễn

IFN-γ là một trong những yếu tố trung tâm trong quá trình viêm, do đó nó có liên quan mật thiết đến cơ chế bệnh sinh của nhiều rối loạn tự miễn. Ở một số bệnh, IFN-γ góp phần làm trầm trọng phản ứng miễn dịch thông qua việc kích thích hoạt động của đại thực bào, tế bào T và thúc đẩy trình diện kháng nguyên. Điều này có thể dẫn đến tổn thương mô, viêm mạn tính và mất điều hòa miễn dịch.

Trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), nồng độ IFN-γ thường tăng cao và liên quan đến mức độ hoạt động bệnh. Nó kích thích tế bào T và tế bào B tự miễn, thúc đẩy sản xuất tự kháng thể và tăng biểu hiện MHC trên tế bào đích. IFN-γ cũng đóng vai trò quan trọng trong viêm khớp dạng thấp (RA), đa xơ cứng (MS), viêm gan tự miễn và bệnh Crohn.

Do vậy, việc kiểm soát IFN-γ là một trong những chiến lược điều trị tiềm năng trong bệnh tự miễn. Một số thuốc điều hòa miễn dịch mới đang được nghiên cứu nhằm ức chế tín hiệu IFN-γ một cách chọn lọc, ví dụ bằng kháng thể đơn dòng chống IFN-γ hoặc các chất ức chế đường truyền tín hiệu JAK/STAT.

Chẩn đoán và xét nghiệm liên quan

IFN-γ được ứng dụng phổ biến trong xét nghiệm chẩn đoán lao tiềm ẩn thông qua các phương pháp đo phản ứng miễn dịch tế bào như IGRA (Interferon Gamma Release Assay). Hai phương pháp IGRA phổ biến là QuantiFERON-TB Gold và T-SPOT.TB, đều sử dụng nguyên lý đo lượng IFN-γ tiết ra từ tế bào lympho sau khi kích thích bằng kháng nguyên đặc hiệu của Mycobacterium tuberculosis.

Ưu điểm của IGRA so với thử nghiệm tuberculin truyền thống (TST) là có độ đặc hiệu cao hơn, không bị ảnh hưởng bởi vắc xin BCG và ít xảy ra phản ứng dương tính giả. Phương pháp này đặc biệt hữu ích trong nhóm nguy cơ cao hoặc trong các chương trình sàng lọc lao tiềm ẩn ở nhân viên y tế, người nhiễm HIV, người có tiếp xúc gần với bệnh nhân lao.

Thông tin chi tiết về xét nghiệm IGRA được cung cấp bởi Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC).

Interferon gamma trong nghiên cứu COVID-19

Trong bối cảnh đại dịch COVID-19, vai trò của IFN-γ trong phản ứng miễn dịch với virus SARS-CoV-2 được đặc biệt quan tâm. Các nghiên cứu gần đây phát hiện rằng mức IFN-γ giảm bất thường ở bệnh nhân COVID-19 nặng, cho thấy vai trò quan trọng của cytokine này trong kiểm soát nhiễm virus và điều hòa đáp ứng viêm hợp lý.

IFN-γ có thể hỗ trợ kích hoạt miễn dịch chống virus mà không gây "cơn bão cytokine" nếu được sử dụng đúng cách. Một số nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của việc bổ sung IFN-γ tái tổ hợp ở bệnh nhân có biểu hiện suy giảm miễn dịch tế bào hoặc rối loạn chức năng đại thực bào.

Bài nghiên cứu được công bố trên Nature Medicine cho thấy rằng sự mất cân bằng giữa IFN-γ và các cytokine viêm khác như IL-6 và TNF-α có thể góp phần vào tiến triển xấu ở bệnh nhân COVID-19.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tương lai

Mặc dù IFN-γ có tiềm năng điều trị và ứng dụng sinh học rộng rãi, nhưng việc sử dụng lâm sàng vẫn còn gặp nhiều hạn chế do độc tính, khả năng gây viêm hệ thống, cũng như tương tác phức tạp với các cytokine và thụ thể khác. Các tác dụng phụ phổ biến khi dùng IFN-γ bao gồm sốt, ớn lạnh, đau đầu và mệt mỏi, đôi khi có thể dẫn đến các phản ứng viêm toàn thân nếu liều không được điều chỉnh chính xác.

Các hướng nghiên cứu tương lai tập trung vào việc cải thiện hiệu quả sinh học và giảm độc tính của IFN-γ. Một số chiến lược bao gồm:

• Thiết kế hệ thống dẫn truyền có kiểm soát, ví dụ như sử dụng nanocarrier hoặc liposome để vận chuyển IFN-γ đến mô đích.
• Phát triển các chất điều biến IFN-γ chọn lọc, ví dụ như chất chủ vận thụ thể (agonist) hoặc kháng thể tái tổ hợp có thời gian bán thải tối ưu.
• Phân tích biểu hiện IFN-γ ở cấp độ đơn bào bằng công nghệ scRNA-seq để hiểu rõ hơn vai trò của nó trong từng loại mô và bệnh lý cụ thể.

IFN-γ cũng được tích hợp vào các nghiên cứu ung thư học tiên tiến như liệu pháp miễn dịch kết hợp CAR-T hoặc liệu pháp checkpoint. Nghiên cứu sâu hơn về IFN-γ có thể mở ra nhiều hướng đi mới trong cá nhân hóa điều trị miễn dịch.

Tài liệu tham khảo

1. Schroder, K., et al. (2004). Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. Journal of Leukocyte Biology, 75(2), 163–189. https://doi.org/10.1189/jlb.0603252
2. Bach, E.A., et al. (1997). STAT1 signaling is required for the antiproliferative effects of IFN-gamma. Proceedings of the National Academy of Sciences, 94(2), 567–571. https://www.pnas.org/content/94/2/567
3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Interferon-Gamma Release Assays. https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/testing/IGRA.htm
4. Ivashkiv, L.B. (2018). IFNγ: signalling, epigenetics and roles in immunity, metabolism, and disease. Nature Reviews Immunology, 18, 545–558. https://www.nature.com/articles/s41577-018-0022-4
5. Hadjadj, J., et al. (2020). Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Nature Medicine, 26, 1232–1238. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8